Computational Identification of Recessive Mutations in Cancers using High Throughput SNP-arrays

This thesis presents a highly sensitive genome wide search method for recessive mutations. The method is suitable for distantly related samples that are divided into phenotype positives and negatives. High throughput genotype arrays are used to identify and compare homozygous regions between the cohorts. The method is demonstrated by comparing colorectal cancer patients against unaffected references. The objective is to find homozygous regions and alleles that are more common in cancer patients. We have designed and implemented software tools to automate the data analysis from genotypes to lists of candidate genes and to their properties. The programs have been designed in respect to a pipeline architecture that allows their integration to other programs such as biological databases and copy number analysis tools. The integration of the tools is crucial as the genome wide analysis of the cohort differences produces many candidate regions not related to the studied phenotype. CohortComparator is a genotype comparison tool that detects homozygous regions and compares their loci and allele constitutions between two sets of samples. The data is visualised in chromosome specific graphs illustrating the homozygous regions and alleles of each sample. The genomic regions that may harbour recessive mutations are emphasised with different colours and a scoring scheme is given for these regions. The detection of homozygous regions, cohort comparisons and result annotations are all subjected to presumptions many of which have been parameterized in our programs. The effect of these parameters and the suitable scope of the methods have been evaluated. Samples with different resolutions can be balanced with the genotype estimates of their haplotypes and they can be used within the same study

Kulttuurierojen aiheuttamat konfliktit organisaatioiden työryhmissä

Tämä tutkielma tarkastelee minkälaisia konflikteja organisaation jäsenten väliset kulttuurierot aiheuttavat työryhmissä. Samalla selvitetään, miksi tällaisia konflikteja syntyy ja mitä seurauksia ne työryhmissä aiheuttavat. Vastauksia näihin kysymyksiin saadaan tutkimalla ja vertailemalla aikaisempaa kirjallisuutta aiheesta. Kulttuurierojen aiheuttamia konflikteja työryhmissä on syytä tutkia, sillä organisaatioissa yhä suurempi osa tehtävistä tehdään nykyisin useamman ihmisen työryhmissä. Nykyisessä globalisoituvassa maailmassa nämä ryhmän jäsenet edustavat usein eri kulttuureja, jolloin erilaiset arvot, tavat ja ominaispiirteet kohtaavat heidän työskennellessä yhdessä. Ennen kuin pääsemme perehtymään kulttuurierojen vaikutuksiin, on tärkeää määritellä työryhmien tehtävä organisaatioissa. Työryhmässä useampi henkilö vuorovaikuttaa keskenään suorittaakseen sille asetetun työtehtävän. Organisaatioissa työ järjestetään usein työryhmässä tehtäväksi, jotta saadaan nopeampia ja luovempia ratkaisuja, joissa on otettu huomioon useita näkökulmia. Tutkijat ovat luokitelleet työryhmissä ilmenevät konfliktit kolmeen ryhmään. Ihmissuhdekonfliktit aiheutuvat ryhmän jäsenten persoonallisuuksien ja henkilökohtaisten ominaisuuksien yhteensopimattomuudesta ja yhteentörmäyksistä, tehtäväsidonnaiset konfliktit puolestaan liittyvät ryhmän tehtävän suorittamiseen ja erilaisiin ajattelutapoihin sekä näkökulmiin. Prosessikonfliktit liittyvät työryhmän ja sen jäsenten toimintatapojen ja käytäntöjen yhteensovittamiseen ja järjestämiseen. Työryhmän jäsenten väliset kulttuurierot ilmenevät työryhmän toiminnassa monin tavoin, muutenkin kuin konflikteina. Jäsenten välisten kulttuurierojen lisäksi ryhmän toimintaan vaikuttaa organisaatiokulttuuri. Kulttuurierot ilmenevät muun muassa arvoissa, rituaaleissa, huumorissa ja käyttäytymismalleissa. Eri kulttuurien kohdatessa työryhmässä voidaan ajatella syntyvän kulttuurista kitkaa, joka disruptoi ryhmän toimintaa. Tämä voi johtaa konflikteihin mutta toisaalta myös uusiin ideoihin ja ratkaisumalleihin. Ihmisellä on kuitenkin taipumus jakaa ryhmän jäsenet pienempiin joukkoihin, meihin ja heihin, kulttuurierojen kuten demografisten piirteiden mukaan. Tällainen vastakkainasettelu edesauttaa konfliktien syntymistä. Tämä johtaa työryhmissä erityisesti ihmissuhdekonflikteihin, jotka liittyvät vahvimmin henkilökohtaisiin ominaisuuksiin mutta saattaa edesauttaa myös muiden konfliktien syntymistä. Lisäksi tietyntyyppisenä syntyvä konflikti laajenee tai muuttuu helposti ja saumattomasti toisenlaiseksi. Erilaisten empiiristen tutkimustuloksien perusteella tutkijat ovat havainneet, että tehtäväsidonnaiset konfliktit ovat olennainen osa työryhmän suorituskyvyn ja luovuuden kasvattamisessa, erityisesti monikulttuuristen ryhmien tapauksessa, kun taas ihmissuhde- ja prosessikonfliktit häiritsevät ryhmän toimintaa, vaikka saattavat lopulta välillisesti vahvistaa sen yhteenkuuluvuutta ja tehokkuutta. Parhaiten konfliktien positiiviset mahdollisuudet pystyvät hyödyntämään ryhmän jäsen, jolla on korkea kulttuurinen älykkyys

Aineistojen yhdistämismenetelmiä genominlaajuisten syöpäaineistojen tulkintaan

The genetic alterations of cancer cells vary between individuals and during the progression of the disease. The advances in measurement techniques have enabled genome-scale profiling of mutations, transcription, and DNA methylation. These methods can be used to address the complexity of the disease but also raise an acute demand for the analysis of the high dimensional data sets produced. An integrative and scalable computational infrastructure is advantageous in cancer research. First, a multitude of programs and analytic steps are needed when integrating various measurement types. An efficient execution and management of such projects saves time and reduces the probability of mistakes. Second, new information and methods can be utilised with a minor effort of re-executing the workflow. Third, a formal description of the program interfaces and the workflows aids collaboration, testing, and reuse of the work done. Fourth, the number of samples available is often small in comparison with the unknown variables, such as possibly affected genes, of interest. The interpretation of new measurements in the context of existing information may limit the number of false positives when sensitive methods are needed. We have introduced new computational methods for the data integration and for the management of large and heterogeneous data sets. The suitability of the methods has been demonstrated with four cancer studies covering a wide spectrum of data from population genetics to the details of the transcriptional regulation of proteins, such as androgen receptor and forkhead box protein A1. The repeatable workflows established for these colorectal cancer, glioblastoma, and prostate cancer studies have been used to maintain up-to-date registries of results for follow-up studies.Syöpäsolujen geneettiset muutokset vaihtelevat potilaittain ja taudin edetessä. Mittausmenetelmien kehittyminen on mahdollistanut mutaatioiden, transkription, sekä DNA-metylaation genominlaajuisen kartoittamisen. Genomin kattavia menetelmiä voidaan käyttää monitekijäisten syöpäsairauksien tutkimuksessa, mutta niiden myötä on syntynyt tarve moniulotteisen tiedon tarkasteluun soveltuville menetelmille. Joitakin syöpätutkimukseen liittyviä haasteita voidaan ratkaista yhdistävällä ja skaalautuvalla laskennallisella infrastruktuurilla. Ensimmäiseksi, erilaisten mittausten yhdistämiseen tarvitaan useita sovelluksia ja tarkasteluvaiheita. Kokonaisuuden automatisoitu suoritus ja hallinta säästävät aikaa ja pienentävät virheiden mahdollisuutta. Toiseksi, uutta tietoa ja menetelmiä päästään hyödyntämään pienellä vaivalla uudelleen suorittamalla työnkulku. Kolmanneksi, ohjelmistorajapintojen ja työnkulkujen määrämuotoinen kuvaus helpottavat yhteistyötä, testausta ja tehdyn työn uudelleenkäyttöä. Neljänneksi, saatavilla olevien näytteiden lukumäärä on usein pieni verrattuna kiinnostuksen kohteena oleviin tuntemattomiin muuttujiin, kuten mahdollisesti vioittuneisiin geeneihin. Uusien mittausten tulkinta olemassa olevan tiedon yhteydessä saattaa vähentää väärien positiivisten määrää kun tarvitaan herkkiä menetelmiä. Olemme esitelleet uusia laskennallisia menetelmiä tiedon yhdistelyyn, sekä laajojen ja vaihtelevan muotoisten aineistojen käsittelyyn. Menetelmien käyttökelpoisuutta olemme havainnollistaneet soveltamalla niitä neljässä syöpätutkimuksessa, jotka liittyvät paksunsuolen syöpään, glioblastoomaan ja eturauhassyöpään. Tutkimusten aihealueet kattavat kirjon populaatiogenetiikasta transkriptiotekijöiden, kuten androgeenireseptorin ja FoxA1:n toiminnan, yksityiskohtiin. Tutkimusten puitteissa toistettavaan muotoon rakennetut työnkulut ovat tuloksineen tarjonneet ajantasaisen tietolähteen pohjaksi jatkotutkimuksille

VR gaming - New sensation or premium gimmick

Virtual reality (VR) gaming has developed during the recent years as a viable alternative for regular video games. However, VR head mounted displays (HMDs) have not managed to appeal to the mainstream gaming public on a large scale. Previous studies have shown that VR gaming can be more immersive and satisfying than regular gaming but expensive HMDs and poor quality in offered games often make the experience less than optimal. Nausea-like sensation, cybersickness, experienced by some individuals while immersed in VR games is also a nuisance that is difficult to eliminate entirely. By utilising willingness-to-pay (WTP) principle and a multiple statement model created to chart respondents motivators for gaming, a survey questionnaire was created for the purpose of this thesis to find out how much gaming consumers are willing to pay for a VR HMD at the moment and whether gamers motivated by a certain dimension like challenge or competition are more likely to pay more than other gamers. Over two weeks, 134 valid responses were gathered through convenience sampling and online forums with gamer users. The WTP varied greatly as some respondents either owned VR HMDs already or were willing to pay large sums for them, while others were willing to invest very little if at all to experience VR gaming. The average WTP proved to be 400 € but a high variance combined with reliability issues for an open-form WTP statement renders it to be more of an approximation. Through multiple linear regression it became also evident, that different gaming motivator values cannot be used to predict WTP valuations. Those respondents who were willing to pay the most for a VR HMD praised the technological prowess and future potential of the platform, whereas those who were not willing for a sizable investment doubted the quality of the current devices and VR games, which were deemed simple and dull. Supporting question on VR usage revealed that only one third of the respondents who already owned a VR HMD used it at least once a week. Cybersickness was occasionally experienced by some respondent but it did not feature as a common factor in WTP justifications. With the insight provided by these survey results, it can be safely noted that VR developers have to concentrate on making VR games with higher quality to pair with the developed technology that the HMDs already feature. Although the survey and its analyses have its limitations, the sentiment of the consumers clearly indicates a demand for better content before any mainstream success for VR gaming can be achieved

Fast Gene Ontology based clustering for microarray experiments

Peer reviewe

AML associated oncofusion proteins PML-RARA, AML1-ETO and CBFB-MYH11 target RUNX/ETS-factor binding sites to modulate H3ac levels and drive leukemogenesis

Chromosomal translocations are one of the hallmarks of acute myeloid leukemia (AML), often leading to gene fusions and expression of an oncofusion protein. Over recent years it has become clear that most of the AML associated oncofusion proteins molecularly adopt distinct mechanisms for inducing leukemogenesis. Still these unique molecular properties of the chimeric proteins converge and give rise to a common pathogenic molecular mechanism. In the present study we compared genome-wide DNA binding and transcriptome data associated with AML1-ETO, CBFB-MYH11 and PML-RARA oncofusion protein expression to identify unique and common features. Our analyses revealed targeting of oncofusion binding sites to RUNX1 and ETS-factor occupied genomic regions. In addition, it revealed a highly comparable global histone acetylation pattern, similar expression of common target genes and related enrichment of several biological pathways critical for maintenance of AML, suggesting oncofusion proteins deregulate common gene programs despite their distinct binding signatures and mechanisms of action.Peer reviewe

Identification of sample-specific regulations using integrative network level analysis

Background: Histologically similar tumors even from the same anatomical position may still show high variability at molecular level hindering analysis of genome-wide data. Leveling the analysis to a gene regulatory network instead of focusing on single genes has been suggested to overcome the heterogeneity issue although the majority of the network methods require large datasets. Network methods that are able to function at a single sample level are needed to overcome the heterogeneity and sample size issues. Methods: We present a novel network method, Differentially Expressed Regulation Analysis (DERA) that integrates expression data to biological network information at a single sample level. The sample-specific networks are subsequently used to discover samples with similar molecular functions by identification of regulations that are shared between samples or are specific for a subgroup. Results: We applied DERA to identify key regulations in triple negative breast cancer (TNBC), which is characterized by lack of estrogen receptor, progesterone receptor and HER2 expression and has poorer prognosis than the other breast cancer subtypes. DERA identified 110 core regulations consisting of 28 disconnected subnetworks for TNBC. These subnetworks are related to oncogenic activity, proliferation, cancer survival, invasiveness and metastasis. Our analysis further revealed 31 regulations specific for TNBC as compared to the other breast cancer subtypes and thus form a basis for understanding TNBC. We also applied DERA to high-grade serous ovarian cancer (HGS-OvCa) data and identified several common regulations between HGS-OvCa and TNBC. The performance of DERA was compared to two pathway analysis methods GSEA and SPIA and our results shows better reproducibility and higher sensitivity in a small sample set. Conclusions: We present a novel method called DERA to identify subnetworks that are similarly active for a group of samples. DERA was applied to breast cancer and ovarian cancer data showing our method is able to identify reliable and potentially important regulations with high reproducibility. R package is available at http://csbi.ltdk.helsinki.fi/pub/czliu/DERA/.Peer reviewe

Gender-dependent progression of systemic metabolic states in early childhood

Little is known about the human intra-individual metabolic profile changes over an extended period of time. Here, we introduce a novel concept suggesting that children even at a very young age can be categorized in terms of metabolic state as they advance in development. The hidden Markov models were used as a method for discovering the underlying progression in the metabolic state. We applied the methodology to study metabolic trajectories in children between birth and 4 years of age, based on a series of samples selected from a large birth cohort study. We found multiple previously unknown age- and gender-related metabolome changes of potential medical significance. Specifically, we found that the major developmental state differences between girls and boys are attributed to sphingolipids. In addition, we demonstrated the feasibility of state-based alignment of personal metabolic trajectories. We show that children have different development rates at the level of metabolome and thus the state-based approach may be advantageous when applying metabolome profiling in search of markers for subtle (patho)physiological changes